马文娟做实验

论文题目：Biomimetic Nanoerythrosome-Coated Aptamer-DNA Tetrahedron/Maytansine Conjugates: pH-Responsive and Targeted Cytotoxicity for HER2-positive Breast Cancer

论文作者：林云锋  马文娟  杨雨婷  刘志强  张陶

获奖等次：一等奖

今年2月，国家癌症中心发布了最新一期全国癌症统计数据，2020年中国女性新发乳腺癌42万人，登顶首位，乳腺癌已成为女性健康的“头号杀手”。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中极具侵袭性的一类，凶险程度高，病情发展快。在临床治疗中，抗体药物偶联物（ADC）在治疗HER2阳性乳腺癌时表现出良好的靶向性和杀伤力。然而，传统ADC药物生产成本高、药副毒性大，迫切需要开发出成本效益高、抗肿瘤作用强但副作用较小的新型药物。

第三届川渝科技学术大会暨四川科技学术大会上，获评优秀论文一等奖的四川大学华西口腔医院林云锋团队的研究论文“Biomimetic Nanoerythrosome-Coated Aptamer-DNA Tetrahedron/Maytansine Conjugates: pH-Responsive and Targeted Cytotoxicity for HER2

-positive Breast Cancer”（《红细胞膜包裹HApt-DNA四面体/美登素偶联药物对HER2阳性肿瘤的抑制作用探究》）提出了一种新型药物“PEOz-erythrosome@HTD”，有望在降低HER2阳性肿瘤治疗成本的同时，显著提升抗肿瘤作用，对今后治疗HER2阳性乳腺癌表现出巨大的潜力。

有望降低抗癌药物生产成本

PEOz-erythrosome@HTD是如何制备的？林云锋团队采用靶向HER2的DNA-适配体修饰的DNA四面体(HApt-tFNA)作为药物递送系统，并将其与美登素(DM1)相结合，历时2年，在开发出靶向性HApt-DNA四面体/DM1偶联物（HApt-tFNA@DM1，HTD，HApDC）的基础上，通过与仿生膜伪装相结合制备而成。

“简单来说就是，我们以DNA为基础制备出了一种新型ApDC化疗药物，并利用仿生膜结构延长了该药物在体内的循环时间。”论文第一作者马文娟解释道。

相较于市面上流通的ADC药物，PEOz-erythrosome@HTD在生产成本上具有很大的优势。

目前临床上使用的ADC药物，大多依赖进口，加上制备过程复杂，材料昂贵，生产和应用成本极高。“如果说拿黄金的价格来对比，ADC要高出好多倍。这对大多数患者而言，都是难以承受的经济负担。”马文娟比喻道。

林云锋团队开发制备的药物，内心材料以DNA为基础，仿生伪装以红细胞膜和人体脂质体为原材料。“这些物质在生物界中普遍存在，是比较容易获取的。从这个角度上来说，药物的生产成本相对较小。”马文娟说，“此外，我们的药物递送系统，在一定程度上也能够降低生产成本。不过，更值得注意的是，它能够显著提高载药量，增加化疗药物的毒性，对HER2阳性肿瘤表现出更高的杀伤力。”

“纳米机器人”给药足、送达准

据介绍，尽管现有的ADC药物载体比高达6：1～8：1，但ADC除了成本昂贵外，在临床使用过程中出现过许多与药物相关的不良反应，其中不乏比较严重的事件。而以DNA为基础的化疗药物（ApDC）与之相比，表现出更高的生物安全性，并且DNA适配体被证实对相应的肿瘤具有良好的靶向性，能够实现化疗药物的精准递送。不过，传统ApDC的药物载体比为1:1，增加ApDC中化疗药物的搭载量是一个亟待解决和突破的问题。

该团队制备的药物递送系统，首次将DNA四面体和化疗药物单体DM1进行了偶联，得到了出乎意料的效果。与传统的ApDC相比，药物载体比倍增至3：1，载药量增加了3倍。“我们在研究DNA四面体纳米结构的时候，发现它有一个突出的特点，具有许多修饰点和修饰方式。我们可以通过不同的修饰点和药物修饰的方式把药物搭载上去，并且用DNA四面体纳米结构搭载药物，可以极大增加药物载体比。”马文娟说，DNA四面体是一种简单而又牢固的金字塔结构，制备简单产率高，尺寸以及动态性均可调整，具有高度的机械刚性和稳定性，“以此作为药物的递送系统是非常合适的，这就好比为化疗药物配置了一名灵活又稳重的‘纳米机器人’。并且，我们还为它配置了一顶靶向HER2的DNA-适配体‘帽子’，使它具备双靶向性，有望在保障药物剂量的同时，实现化疗药物的精准送达。”

给药物穿“隐身衣”增加半衰期

该团队在研究中发现，DNA药物也存在一个显著性的缺点——半衰期短。“其实这个问题一直存在，因为DNA材料的特殊性，它在体内代谢较快，容易被非特异性摄取，从而药物作用效果将大打折扣，在靶点组织中的渗透性和聚集性也相对较差。”马文娟说。

为解决这一问题，林云锋团队创新性地将红细胞膜与人体脂质相结合制备出了一种仿生的、具有肿瘤微环境响应的杂交膜材料，用以包裹新制备出的ApDC药物。“红细胞膜上有许多的自体蛋白，虽然我们将红细胞膜与人体脂质进行了结合，但这些自然性质和成分仍保留在了仿生膜中。”马文娟解释，药物被该杂交膜材料包裹后，在被体内巨噬细胞识别的时候，会释放“不要吃我”的信号，巨噬细胞会认为是“自体细胞”，进而不会清除，从而药物在体内的循环时间就能延长，即药物的半衰期变长。

“这就像是给药物穿上了一件‘隐身衣’，有了这件‘隐身衣’，假如说以前药物在体内循环100圈就没有了，现在我们能让它在体内循环1000圈。”马文娟说，药物在体内的循环时间越长，在肿瘤组织聚集的可能性就越大，抗肿瘤效果就越好。

据介绍，药物半衰期越长，对药物剂量的依赖就越低，给药次数也能相应地减少，对患者而言，治疗成本和治疗痛苦都能够得到一定的缓解。并且，该仿生杂交膜中的pH响应机制对肿瘤微环境敏感，既可以靶向运输药物，又能在肿瘤微环境的刺激下释放药物，药物攻击精准性和杀伤力有望进一步提高。

在对免疫缺陷鼠的实验模型中，由杂交仿生膜和HTD相结合制备的PEOz-erythrosome@HTD表现出了比其他药物制剂更好的HER2阳性乳腺癌抑制作用。

“PEOz-erythrosome@HTD是新型药物递送技术和新型生物材料结合的一次大胆且成功的尝试，过去关于HER2阳性乳腺癌的研究更多是针对一个方面进行攻关。”谈起此项研究，马文娟说：“我们团队另辟蹊径，从药物递送和新型药物两方面进行了同时攻关，虽然目前的研究还只是初步阶段，但效果也很明显，希望可以为今后的研究提供更好的借鉴。”

据介绍，林云锋团队的研究迈出了基于DNA的药物和仿生细胞膜材料在癌症治疗和其他潜在生物应用中的开发和应用的重要一步。他们研发的新药能够准确靶向地将DM1转移到HER2阳性的乳腺癌细胞中，显示出良好的生物安全性和显著的抗肿瘤作用。

此外，尽管林云锋团队这项新药的研发仅围绕HER2阳性乳腺癌展开，但在治疗HER2阳性卵巢癌、胃癌等也具备一定的参考价值。

对于下一步的计划，该团队表示将继续攻关，围绕HER2阳性乳腺癌的新药研发继续开展研究，最终实现临床转化。同时，他们也将继续探究PEOz-erythrosome@HTD在其他HER2阳性癌症中的作用，力争取得更多突破，为癌症患者带去福音。